甲基化和一碳代谢途径

甲基化和一碳代谢途径

、胆碱和甜菜碱)作为辅因子存在下的几种酶(图1)。通过ATP驱动反应，甲硫氨酸(又称蛋氨酸，Met)转化为DNA甲基化的主要甲基供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)。甲基转移酶(DNMT)将SAM的甲基共价连接到基因组CpG二核苷酸胞嘧啶碱基的5号碳(C5)位，产生5-甲基胞嘧啶

(5mC)，从而使DNA发生甲基化。DNA甲基化通过调节组织特异性基因转录，从而在广泛的生物学事件中发挥重要作用。

可见，DNA甲基化的供体和产物均来源于一碳代谢，DNA甲基化与一碳代谢有着密不可分的联系。本文主要讲述DNA甲基化的合成和来源问题，以及一碳代谢途径的重要意义。

(1) 维生素B6

是将四氢叶酸THF转化为5,10-亚甲基四氢叶酸的丝氨酸羟甲基转移酶(SHMT)的辅因子

(2) 维生素B2

是FAD的前体，FAD是亚甲基四氢叶酸还原酶(MTHFR)将5,10-亚甲基THF转化为5-甲基THF的辅因子

(3) 维生素B12

是甲硫氨酸合成酶(MS)的前体，参与同型半胱氨酸和甜菜碱生产蛋氨酸

THF: 四氢叶酸；DHF: 二氢叶酸；FAD: 黄素腺嘌呤二核苷酸；DMG: 二甲基甘氨酸

MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶；SHMT: 丝氨酸羟甲基转移酶；MS: 甲硫氨酸合成酶

BHMT: 甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶；DNMT: 甲基转移酶

MAT: 蛋氨酸腺苷转移酶 (也称S-腺苷甲硫氨酸合成酶）

SAM: S-腺苷甲硫氨酸(SAM)；SAH: S-腺苷同型半胱氨酸

DNA甲基化的来源与形成 —— 一碳代谢

1. 一碳代谢简介

一碳单位是指只含一个碳原子的有机基团，这些基团通常由其载体携带参加代谢反应。这些含一个碳原子的基团称为一碳基团(one carbon unit)或一碳单位(C1 unit或one carbon unit)。有关一碳单位生成和转移的代谢称为一碳代谢。一碳代谢发生在细胞质、细胞核和线粒体中，是一个将主要细胞功能与一碳营养素、代谢产物和酶结合在一起的代谢网络。

2. 一碳代谢途径

一碳代谢的作用途径包括转甲基途径、核苷酸合成途径、跨硫途径和再甲基化途径(图二)：

THF: 四氢叶酸；DHF: 二氢叶酸；10-formyl THF: 甲酰-四氢叶酸；SAdoMet: S-腺苷甲硫氨酸(SAM)；

SAdoHcy: S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)；MTHFR: 亚甲基四氢叶酸还原酶；SHMT: 丝氨酸羟甲基转移酶；

TS: 胸苷酸合成酶；DHFR: 二氢叶酸还原酶；MS: 亚硫氨酸合成酶；DNMT: DNA甲基转移酶；

SHMT: 甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶；CBS: 胱硫醚β-合酶；MTHFD: 亚甲基四氢叶酸脱氢酶；MTHFS: 亚甲基四氢叶酸合成酶

1）转甲基途径：一碳代谢产生S-腺苷甲硫氨酸(SAM)并将甲基部分从S-腺苷甲甲硫氨酸(SAM)捐赠给DNA、蛋白质(包括组蛋白、氨基酸、脂质、神经递质和小分子)的转甲基途径。

2）核苷酸合成途径：叶酸介导的一碳代谢产生胸苷酸和嘌呤用于DNA的合成和修复。在该途径中，丝氨酸(Ser)是甲基供体，甘氨酸(Gly)是甲基受体。因此，丝氨酸(Ser)和甘氨酸(Gly)在丝氨酸羟基甲基转移酶(SHMT)催化的可逆反应中充当甲基穿梭物。核苷酸合成途径抑制剂如甲氨蝶呤和5-氟尿嘧啶已用于癌症化疗，它们能够有效减少癌症细胞生长所需的核苷酸库。

3）转硫途径：通过胱硫醚β-合成酶(CBS)和维生素B6催化的反应，从同型半胱氨酸(Hcy)中产生胱硫醚。胱硫醚被水解成半胱氨酸(Cys)，半胱氨酸(Cys)是牛磺酸和谷胱甘肽的前体，具有抗氧化特性并改善线粒体功能。

4）再甲基化途径：甲硫氨酸合成酶催化甲基从5-甲基四氢叶酸(N5-CH3-FH4)转移到同型半胱氨酸(Hcy)，形成甲硫氨酸(又称蛋氨酸；Met)。维生素B12也在这个反应中起辅因子作用。胆碱和甜菜碱还通过不依赖于叶酸和维生素B12的甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)催化同型半胱氨酸Hcy再甲基化为甲硫氨酸。

3. 一碳代谢的应用

1）药物抑制剂：由于一碳代谢在核苷酸合成中的重要作用，抑制阻断细胞增殖、细菌叶酸合成和转化的抑制剂(磺胺甲恶唑和甲氧苄啶)或哺乳动物叶酸转化的抑制剂(甲氨蝶呤和培美曲塞)已经成为广泛使用的抗生素和化疗药物。

2）影响DNA和组蛋白甲基化：有助于同型半胱氨酸的再甲基化，影响表观遗传学，从而应用于衰老与各类有关甲基化疾病的检测与治疗。

3）影响免疫细胞(包括 T 细胞、B 细胞、巨噬细胞等)的功能和分化：一碳代谢直接影响免疫细胞的功能和分化，因此对多种免疫疾病生物学具有直接影响，如控制和治疗代谢疾病(即2型糖尿病）、神经退行性疾病(即阿尔茨海默病)或免疫(即类风湿性关节炎)疾病等。

4. DNA甲基化的来源与形成

由上述一碳代谢途径可见，DNA甲基化的供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM)和产物S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)均通过一碳代谢产生，DNA甲基化的来源与形成途径为：5-甲基四氢叶酸(N5-CH3-FH4)或甜菜碱，分别在甲硫氨酸合成酶(MS)、甜菜碱同型半胱氨酸甲基转移酶(BHMT)的作用下，将自身甲基提供给同型半胱氨酸(Hcy)，此时Hcy巯基发生甲基化形成甲硫氨酸(又称蛋氨酸；Met)。Met在S-腺苷甲硫氨酸合成酶(又称蛋氨酸腺苷转移酶；MAT)的催化作用下，得到DNA甲基化的供体S-腺苷甲硫氨酸(SAM) ，此时SAM中的甲基成为活性甲基。SAM经甲基转移酶(DNMT) 催化，将甲基转移至基因组CpG二核苷酸的胞嘧啶C-5号碳位，共价结合一个甲基基团，形成甲基化DNA，即5-甲基胞嘧啶(5mC)，而SAM失去甲基后生成DNA甲基化产物S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)，在腺苷同型半胱氨酸水解酶(AHcy)的催化作用下，SAH水解产生腺苷(adenine)和同型半胱氨酸Hcy，其中腺苷可继续参与DNA的合成，Hcy继续甲基化四氢叶酸(N5-CH3-FH4)或甜菜碱上的甲基，重新生成甲硫氨酸，继而形成甲基化供体SAM，以此循环。

DNA甲基化的应用

DNA甲基化主要用于疾病的诊断和预测：

1、对癌症的预测与诊断：DNA甲基化能够预测如肝癌、大肠癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌和膀胱癌等。

2、对药物反应的判断：DNA甲基化能够衡量患者对蒽环类药物、烷化剂(如替莫唑胺)等药物化疗的反应。

3、预测年龄与衰老：根据基因甲基化水平，DNA甲基化能够预测年龄与衰老程度。

参考文献

[1] Choi SW, Friso S. Modulation of DNA methylation by one-carbon metabolism: a milestone for healthy aging. Nutr Res Pract. 2023；17(4): 597-615. doi: 10.4162/nrp.2023.17.4.597

[2] Anderson OS, Sant KE, Dolinoy DC. Nutrition and epigenetics: an interplay of dietary methyl donors, one-carbon metabolism and DNA methylation. J Nutr Biochem. 2012；23(8): 853-859. doi: 10.1016/j.jnutbio.2012.03.003

[3] Dang S, Jain A, Dhanda G, Bhattacharya N, Bhattacharya A, Senapati S. One carbon metabolism and its implication in health and immune functions. Cell Biochem Funct. 2024；42(1): e3926. doi: 10.1002/cbf.3926

[4] Ducker GS, Rabinowitz JD. One-Carbon Metabolism in Health and Disease. Cell Metab. 2017；25(1): 27-42. doi: 10.1016/j.cmet.2016.08.009

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